醫(yī)療器械滅菌包裝老化實(shí)驗(yàn)

   老化試驗(yàn)也是醫(yī)療器械滅菌包裝（Medical Device Sterilization Packaging，下簡(jiǎn)稱(chēng)MDSP）設(shè)計(jì)中要考慮的一個(gè)重要項(xiàng)目，因?yàn)閷?duì)于醫(yī)療器械這類(lèi)安全性要求很高的產(chǎn)品，事關(guān)產(chǎn)品有效期保證的老化實(shí)驗(yàn)是無(wú)法被忽視的，而老化實(shí)驗(yàn)的結(jié)論性報(bào)告也可以作為提交給相關(guān)機(jī)構(gòu)審核，如歐盟的CE認(rèn)證或美國(guó)FDA的510K申請(qǐng)時(shí)，對(duì)產(chǎn)品有效期聲明的一個(gè)支持性文件。

在ANSI/AAMI/ISO 11607標(biāo)準(zhǔn)的前后幾個(gè)版本里，一直有這樣一段表述的非常明確的話(huà)：“制造商應(yīng)該負(fù)責(zé)證明，產(chǎn)品的ZUI終包裝在經(jīng)受長(zhǎng)時(shí)間流通和貯存過(guò)程中，只要包裝是未損壞或未打開(kāi)的，并且是在制造商指定的儲(chǔ)存條件下，在產(chǎn)品標(biāo)注的有效期其包裝應(yīng)維持完整”，這段話(huà)應(yīng)該算是產(chǎn)品老化試驗(yàn)ZUI直接的權(quán)威標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)了。但這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)只是提到了應(yīng)該進(jìn)行老化實(shí)驗(yàn)以確保產(chǎn)品有效期的有效性，而并未提及如何進(jìn)行老化實(shí)驗(yàn)的細(xì)節(jié)，畢竟這是個(gè)通則性標(biāo)準(zhǔn)。

其實(shí)以非常科學(xué)的角度來(lái)分析老化實(shí)驗(yàn)，不難發(fā)現(xiàn)這個(gè)實(shí)驗(yàn)事實(shí)上是一個(gè)系統(tǒng)的、復(fù)雜的和長(zhǎng)時(shí)間的樣品環(huán)境調(diào)節(jié)過(guò)程，這個(gè)ASTM D4332里規(guī)定的那些實(shí)驗(yàn)樣品調(diào)節(jié)過(guò)程在本質(zhì)上是一致的，就是讓樣品在設(shè)計(jì)好的特定的環(huán)境下經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的調(diào)節(jié)，然后再對(duì)這些經(jīng)過(guò)特定環(huán)境調(diào)節(jié)的樣品進(jìn)行必要的物理、化學(xué)、生物和機(jī)械性能等方面的實(shí)驗(yàn)，用以證明樣品經(jīng)過(guò)環(huán)境調(diào)節(jié)前后的是否存在各類(lèi)性能上的差距。如果用一句簡(jiǎn)單的話(huà)來(lái)總結(jié)老化實(shí)驗(yàn)的化，那應(yīng)該是：老化實(shí)驗(yàn)是一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間的、系統(tǒng)的而又不涉及到產(chǎn)品性能實(shí)驗(yàn)的環(huán)境調(diào)節(jié)過(guò)程。

   老化實(shí)驗(yàn)按照性質(zhì)不同可以分為真實(shí)老化試驗(yàn)（Real Time Aging Testing）和加速老化實(shí)驗(yàn)（Accelerated Aging Testing），顧名思義，前者就是在常溫環(huán)境下，或者說(shuō)是在產(chǎn)品預(yù)期的流通倉(cāng)儲(chǔ)環(huán)境下放置，直到設(shè)計(jì)的有效期期滿(mǎn)為止，在將包裝完整的產(chǎn)品拿出來(lái)做相關(guān)的性能實(shí)驗(yàn)，并以這個(gè)性能實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和進(jìn)行老化試驗(yàn)前的樣品性能實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，以此來(lái)判斷產(chǎn)品的有效期是否設(shè)計(jì)的合理。而加速老化試驗(yàn)則是設(shè)計(jì)一個(gè)特定的老化實(shí)驗(yàn)環(huán)境，從而達(dá)到大大縮短通常都是非常漫長(zhǎng)的老化實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間的目的，這個(gè)特定的環(huán)境及縮短時(shí)間的比例之間存在關(guān)聯(lián)性。

   由此可以看出，真實(shí)老化試驗(yàn)是非常簡(jiǎn)單，但需要的時(shí)間非常長(zhǎng)，可能并不適合激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)在時(shí)效性方面的要求，所以就往往要用到加速老化試驗(yàn)，但真實(shí)老化實(shí)驗(yàn)是必不可少的，因?yàn)樗慕Y(jié)果才是ZUI準(zhǔn)確的和權(quán)威的，而加速老化試驗(yàn)的結(jié)果只是個(gè)過(guò)渡，當(dāng)真實(shí)老化試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)后，ZUI終還是要參考真實(shí)老化試驗(yàn)結(jié)果。本文的重點(diǎn)，則是放在了討論相對(duì)顯得較為復(fù)雜的加速老化試驗(yàn)上面。

   開(kāi)始談MDSP加速老化實(shí)驗(yàn)之前，筆者首先要聲明的是這是一門(mén)模糊科學(xué)，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)本身涉及的化學(xué)反應(yīng)過(guò)于復(fù)雜化，并且其理論依據(jù)直到目前為止還無(wú)法得到科學(xué)權(quán)威的證實(shí)。

   MDSP加速老化試驗(yàn)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)是推出時(shí)間并不算很長(zhǎng)的ASTM F1980，它是ASTM下屬的工作組F02.60（F02 ASTM中有關(guān)軟包裝標(biāo)準(zhǔn)的工作組，而60又是02工作組中關(guān)于醫(yī)療器械滅菌包裝方面的下屬工作組）為醫(yī)療器械滅菌包裝加速老化試驗(yàn)而專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，目前該標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)版本，分別是ZUI初的1999年5月版和3年后更新過(guò)的2002年1月版。ASTM F1980也是**個(gè)正式公開(kāi)出版的指導(dǎo)如何進(jìn)行醫(yī)療器械滅菌包裝加速老化試驗(yàn)方面的標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)包裝加速老化實(shí)驗(yàn)發(fā)展的進(jìn)程來(lái)說(shuō)應(yīng)該算是很大的進(jìn)步了。當(dāng)然這并不是說(shuō)在這份標(biāo)準(zhǔn)之前就沒(méi)有關(guān)于加速老化實(shí)驗(yàn)的指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)或方案了，只不過(guò)有些方法還不夠系統(tǒng)或通用！

ASTM F1980的主要內(nèi)容包括指導(dǎo)如何準(zhǔn)備包裝加速老化實(shí)驗(yàn)方案以及一些關(guān)聯(lián)性的信息表述和聲明等，但不涉及真實(shí)老化實(shí)驗(yàn)方案和一些具體的判斷產(chǎn)品包裝性能的實(shí)驗(yàn)方法。

ASTM F1980里明確提到了加速老化試驗(yàn)的理論依據(jù)，在其第六部分的6.3條款中有如下描述：加速老化實(shí)驗(yàn)理論以假設(shè)材料變質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)遵循Arrhenius反應(yīng)速率定律為基礎(chǔ)，此定律規(guī)定，單一過(guò)程中溫度增加或減少10°C時(shí)，化學(xué)反應(yīng)加速比例因子 Q₁₀約對(duì)應(yīng)增加或減少一倍改變。當(dāng)然這個(gè)理論背后還有些信息性的內(nèi)容需要了解，比如包裝材料總會(huì)受外界環(huán)境因素影響的；比如想要精確確定Arrhenius理論中的加速比例因子Q₁₀是個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，需要材料反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)模型，所以在MDSP中，一般就使用比較保守的Q₁₀，如2.0了。

本文在這里就不試圖詳細(xì)描述這個(gè)復(fù)雜的Arrhenius理論了，只給出一個(gè)簡(jiǎn)單計(jì)算方法的案例，請(qǐng)讀者自行學(xué)習(xí)：

因?yàn)槿缋碚撍f(shuō)“環(huán)境溫度每升高10℃將會(huì)導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)速度增加一倍，”，所以：

AAR = Q10 （（Te - Ta）/10）

 這里，        AAR = Accelerated Aging Rate，加速老化速率

Ta = Ambient Temperature，    正常環(huán)境溫度
                      Te = Elevated Temperature      實(shí)驗(yàn)控制環(huán)境溫度
                     Q10 = Reaction Rate           加速比例因子

 由此，
          AATD （Accelerated Aging Time Duration） =   Desired Real Time
                                                           AAR

這里AATD為對(duì)應(yīng)有效期的加速老化實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，舉個(gè)例子

假如產(chǎn)品設(shè)計(jì)的有效期是三年，而預(yù)定的加速老化實(shí)驗(yàn)是55oC，加速老化因子Q10 取 2.0，AATD 計(jì)算如下：

       AAR = Q₁₀ （（55-22）/10） = 9.85

       AATD = 365 days/9.85 = 37.06 days

       AATD = 38 days/year  （注：計(jì)算時(shí)遇小數(shù)點(diǎn)加1變整）

所以：模擬三年的老化實(shí)驗(yàn)測(cè)試時(shí)間是 38 x 3 ，即114 天

在實(shí)際進(jìn)行加速老化試驗(yàn)時(shí)應(yīng)注意如下有關(guān)加速老化理論的事項(xiàng)：

1.       當(dāng)老化環(huán)境實(shí)驗(yàn)超過(guò)50℃時(shí)，反應(yīng)速率與溫度的關(guān)系可能就不再是成線(xiàn)性比例的了，這也就是為什么老化溫度不能太高的原因，當(dāng)然如果老化溫度設(shè)的太低，那就和真實(shí)老化實(shí)驗(yàn)差不多了，所以一般情況下，為了平衡老化實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間和化學(xué)反應(yīng)穩(wěn)定性的關(guān)系，加速老化實(shí)驗(yàn)溫度通常設(shè)在55℃，這也是許多筆者查閱很多國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)得到的結(jié)論，ASTM F1980里推薦不要超過(guò)60℃；

2.       正如前面所述，加速老化實(shí)驗(yàn)是門(mén)模糊科學(xué)，而含有多種化學(xué)成份的包裝材料在加速老化過(guò)程中的反應(yīng)速率也可能是多種的，但實(shí)際操作起來(lái)是搞一刀切的，只假設(shè)Q₁₀為2.0；

3.       過(guò)高的實(shí)驗(yàn)溫度會(huì)讓包裝材料出現(xiàn)在常溫下不可能出現(xiàn)的問(wèn)題而導(dǎo)致老化實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)非常規(guī)的并且是難以預(yù)測(cè)的失敗，這點(diǎn)也是加速老化實(shí)驗(yàn)溫度不能超過(guò)60℃的一個(gè)有利支持；

4.       目前還沒(méi)有已出版的權(quán)威科學(xué)文獻(xiàn)能證明老化實(shí)驗(yàn)理論對(duì)包裝材料是有效的，這也是為什么筆者在本文中一直提及MDSP加速老化實(shí)驗(yàn)是個(gè)模糊科學(xué)的依據(jù)。當(dāng)然，既然ASTM能出版相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)，也充分說(shuō)明了雖然無(wú)法在科學(xué)上被完全證明，但在實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)操作中，MDSP加速老化實(shí)驗(yàn)的結(jié)果還是可靠的，或者至少是有參考價(jià)值的。

加速老化實(shí)驗(yàn)的方法并不是唯一的，筆者查閱資料的過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)某些現(xiàn)存的針對(duì)具體產(chǎn)品的測(cè)試環(huán)境，如有40℃/60% RH下兩周時(shí)間的、有70℃＋濕度15％和85％交替變換環(huán)境下兩周的、有60℃/80% RH下一周時(shí)間的，但這些方法無(wú)法找到理論依據(jù)，可能更多的是依靠經(jīng)驗(yàn)的積累而總結(jié)出來(lái)的，并且產(chǎn)品及其預(yù)期的流通過(guò)程針對(duì)性很強(qiáng)，對(duì)MDSP加速老化實(shí)驗(yàn)研究的參考價(jià)值不大。